Het is 1943. Een zware oorlog raast door Europa en de Nazi's beramen een sinister plan om hun wereldoverheersing tot slagen te brengen. De speler kruipt in de huid van B.J. Blazkowicz; een Amerikaanse soldaat die in zijn eentje de geheime projecten van de Nazi's moet stoppen om zo de balans in de oorlog ten gunste van de geallieerden te keren. In de diepste krochten van het Wolfenstein Kasteel, ontdekt B.J. een duivels complot met aan het hoofd generaal Heinrich Himmler. Dit verknipte kopstuk van de Duitse legerleiding wil de doden tot leven wekken om zo een leger van Nazi supersoldaten te creeren. Het is aan B.J. om de wereld te redden uit de klauwen van deze Nazistische nachtmerrie.